SARS-CoV-2'nin de Dahil Olduğu Koronavirüs Ailesine Dair Bilmeniz Gerekenler
koronavirüs ailesi dünya üzerindeki pek çok virüs ailesinden biridir. virüsler genetik malzemenin capsit proteiniyle sarılmasından ibaret, çok basit, yaşıyor mu yaşamıyor mu belli değil, çok ufak yaratıklar. zaten çok fazla özellikleri yok. olanları da şöyle kaba taslak bir özetleyelim.
koronavirüs ailesinin özellikleri
koronavirüsler hem kuşları hem memelileri enfekte edebilen bir virüs ailesidir ve yüzlerce yıldır insan konaklarını enfekte ettiği bilinmektedir. genellikle solunum yollarında hafif bir rahatsızlığa sebep olur. soğuk algınlığı (grip değil) dediğimiz şeyin zaten %5-30 arasına koronavirüsler sebep olur (ya da bu yıla kadar öyleydi). hatta kışın hastalığınızın sebebi gripse fena, koronavirüsse o kadar problem değil gözüyle bakılırdı. kuş gribini, domuz gribini, ispanyol gribini falan bi hatırlarsanız grip (influenza a virüsü) pek öyle masum bir virüs değil.
koronavirüsler, sınıf iv’e ait, genomu rna olan, artı iplikli (yani genomu doğrudan mrna olarak kullanılıp protein sentezletebilen), capsit proteininin üstüne bir de yağ yapılı membran (zarf) ile kaplanmış virüslerdir.
bu ailenin genomunun rna olmasının şöyle bir etkisi var. kendini çoğaltmak için rna dependent rna polymerase (rdrp), ya da diğer adıyla rna replicase enzimini kullanıyor. bu enzim bizim dna’mızı çoğaltmak için kullandığımız kaliteli (high fidelity) bi enzim değil. nispeten low fidelity bi enzim, yani sürekli hata yapıyor. bir insan hücresi bölünürken genetik bilgideki hata oranı milyarda 1’ken, koronavirüs çoğalırken hata oranı binde 1.
ayrıca bir insanın üremesi 20 yıldan fazla alırken virüsün üremesi saatlerle ölçülüyor. hem genomu bu kadar hızlı değişip hem üreme sayısı bu kadar yüksek olunca, koronavirüsler çok hızlı evrimleşiyorlar (grip gibi, influenza ailesi de rna virüsüdür). rna virüslerinin evrilme hızı, bizim bağışıklık sistemimizin tanıyıp silah geliştirme hızından fazla. o yüzden her on-yirmi yılda bir koronavirüs salgınının olması çok normal.
koronavirüsler zarflı virüslerdir. bu da hijyen kuralları açısından önemli. sabun gibi, deterjan gibi, alkol gibi, el dezenfektanı gibi yağları parçalayan amfifatik ajanlar koronavirüsleri de parçaladığı için temizlik amaçlı bunları kullanabiliyoruz. mesela çıplak virüs olsaydı, etrafında bi zarf olmasaydı, başka hijyen önlemleri almamız gerekirdi. tabii yukarda söylediğim her şeyi teninize kullanamazsınız, bi kısmı insan sağlığına da zararlı. tutup çamaşır suyuyla banyo yapmayın veya evinizin içine durup durup dezenfektan sıkmayın. ellerinizi bileklerinizi güzelceme sabunla yıkayın yeter. mecburen kalabalık bi yerlere girdiyseniz (iş yeriniz evden çalışma izni vermemiştir, pazara çıkmışsınızdır, bankada işiniz vardır falan) eve gelince üstünüzü değişip bi duş da alabilirsiniz mesela, bence olur.
korona taç demek. korona bira taç birası, koronavirüs de taçlı virüs. bunlara taçlı diyorlar, çünkü virüsün üstünden çıkan, spike (çivi) denen glikoproteinler var. bu glikoproteinler konak hücresi üzerindeki ace2 (angiotensin converting enzyme ii) enzimini reseptör olarak kullanarak konağa giriş yaparlar.
koronavirüs ailesinin en bela üyeleri sars ve mers (ikisi de zoonotik, yani hayvanlardan geçen hastalıklar). wuhan’da zatürre belirtileri gösteren virüs ilk çıktığında geçici olarak 2019-ncov ismi verildi. sonradan bu isim sars-cov-2 olarak değiştirildi (bilinen en yakın akrabası sars virüsü); ama yakın çevresi covid-19 diye hitap ediyor.
virüsler çoğunlukla aynı türden konakları enfekte ederler. ender yaşansa da, virüsler türler arası geçebilir. yarasa, tek uçan memeli türüdür. yarasa adına sevindirici bir ayrıntı. ama bu, aynı zamanda virüsü teee kilometrelerce uzağa da taşıyabilir demek. yapılan çalışmalara göre hem sars hem mers virüsü yarasa kaynaklı. insanlara sars, hayvan pazarlarında satılan vahşi misk kedisi (bkz: civet) ve rakunlardan (insan neden misk kedisi ve rakun yemek ister ki), mers ise develerden bulaştı. bu yarasaların bize attığı son gol değil. yarasalarla bu kadar içli dışlı olursak yarasalarda üreyen mikroplardan veba da kaparız kuduz da, müstahak bize.
koronavirüs ailesinin alt türleri
canlıların taksonomisi için sıklıkla kullanılan strateji rrna sekansını karşılaştırmaktır. en temel, en az değişen şeyimiz ribozom çünkü, ribozom farkı bize çok köklü değişikliklerin ipucunu verir. virüslerin taksonomisi için ise sıklıkla polimeraz enziminin sekansı karşılaştırılır (hele koronavirüsler gibi şeklen birbirinden ayrılmayan virüsler için sekans karşılaştırmaktan başka şansınız yok). bi virüsün en iyi yaptığı şey kendini kopyalamaksa, en elzem malzemesi de polimeraz enzimidir tabii. ökaryot hücrenin yapısında rna kalıbından rna kodlayan bir enzim olmadığı için bizim parazit koronavirüs bunu konaktan kullanamaz. bu bilgiyi kendi getirmeye mecbur.
rna replicase (polimeraz) enziminin sekansına göre yapılan sınıflandırmada sıra şöyle (çok teknik ayrıntıya girmeyim)
nidovirales -> coronavirinae -> coronaviridae-> alpha-, beta-, gamma- ve delta-coronavirus
koronavirüslerin tehdit oluşturmasının sebeplerinden biri de çok fazla alt türünün olmasıdır, biri dursa öbürü evrim geçiriyor. sars ve covid-19, beta-koronavirüslerin b hattında, sarbecovirus üyeleridir.
bu ailesnin diğer meşhur üyeleri de şunlar: human coronavirus nl63 (hcov-nl63), hcov-hku1, middle east respiratory syndrome coronavirus (mers-cov), swine acute diarrhoea syndrome coronavirus (sads-cov), bat-cov hku4, bat-cov hku5, white-eye coronavirus hku16 (wecov hku16), sparrow coronavirus hku17 (spcov hku17), magpie robin coronavirus (mrcov hku18).
koronavirüs genomu
koronavirüslerin genomu tek iplik rna’dan oluşur; uzunluğu 25-32 kb arasında değişir (kb kilo baz, yani bin nükleotit demek). tek parçadan oluşur, başka rna virüslerinin aksine koronavirüslerin genomu parçalı değildir. koronavirüs genomu bilinen en büyük rna genomlardan biridir.
koronavirüslerin rna’sının, ökaryotik rna’lar gibi 5’ ucunda kap, 3’ ucun poli-a kuyruğu bulunur. koronavirüs ailesinin sars grubunun genomik yapısı birbirine benzer. genomun baş tarafında (genetik dünyasında baş her zaman 5’ ucu, sonu her zaman 3’ ucudur), rna replicase enzimini kodlayan rep1a ve rep1b genleri vardır. bunlara yapısal olmayan proteinler denir (nsps) ve bu iki polipeptit aslında 16 tane protein yapar. tek polipeptitin kesilip farklı proteinler olması için 3cl-pro veya m-pro gibi proteaz enzimleriyle kesilmesi şarttır. yine bu yüzden proteaz enzimlerini engellemek, antiviral yaklaşımlar açısından önemlidir.
koronavirüslerin genomunu kopyalan polimeraz aslında bir nsp’lerden oluşan bir kompleks halindedir; replication-transcription complex, ya da rtc denir. rna virüslerinde mutasyon oranı çok yüksektir dedik ama korknavirüslerde diğer virüslerden farklı olarak 3’-5’ exoribonuclease aktivitesi var, yani proofreading yapabiliyor, yani kendi hatalarını düzeltebiliyor, yani mutasyon oranı diğer rna virüslerindeki kadar yüksek değil. bu baş tarafından kodlanan proteinlerin başka maharetleri de var; örneğin hücrenin kendi mrna’larını parçalamak, interferon iletişimini kesmek, bağışıklık sistemini baskılamak (şerefsiz virüs), proteaz aktivitesi vs.
genomun son tarafına doğru yapısal proteinleri kodlayan genler değişmeyen şu sırada bulunurlar: s (spike / çivi), e (envelope / zarf), m (membrane / zar), n (nucleocapsid / capsit). diğer koronavirüslere ek olarak sars grubunun şu yapısal proteinleri vardır: 3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8a, 8b, 9b. bu genlerin hepsi genomun farklı yerlerinde değil, ökaryotların aksin virüslerde bazı genler örtüşür. aynı sekansı iki gen birden kullanır, tamamen yerden tasarruf etmek amacıyla. hani böyle hem tersi hem düzü giyilen ceketler vardı ya eskiden, iki tarafı iki farklı renk, o şekil.
bir koronavirüsün ne kadar virulant olduğunu s proteininin sekansı belirler. virüsün dışına uzanan çivilerin her biri üç tane s proteininden oluşur. spike proteinlerinin iki alt türü vardır; s1 konak üzerindeki reseptöre bağlanır, s2 ise virüs ve konak membranların kaynaşmasını (füzyon) sağlar. konak seçiminde önemli olan s1 proteini. hatta proteinin tamamı değil, konak hücrenin üstündeki reseptöre bağlanan receptor-binding domain (rbd) kısmı kritik. proteinin bu kısmında gerçekleşen bir mutasyon konak tercihini değiştirebilir. yine sars ailesini baskılamak bu kısmı (antikorlar vs. yardımı ile) kapatmak işe yarayabilir.
m proteini transmembran, yani zarı delip geçen, zara gömülmüş bir proteindir ve zarın kıvrılıp virüsün etrafına kapanmasını sağlar. e proteini virüsün parçalarını bir araya gelmesini sağlar. n proteini zaten genomun etrafını sararak kapsiti oluşturur.
klasik olarak virüs genomları çok yoğundur; genler arası boşluk bulunmaz. neden derseniz, virüs zaten küçük, gen kodlamayan çöp dna’yı nereye sığdırsın. hem işe yaramayan dna’yı taşırsa ağırlaşır. (insan genomundaysa gen bölgeleri toplam %5. kalan %95’te gen olmayan bölgeler ve çöp dna var.) koronavirüs genomunda, kodlamayan (bi işe yaramayan) minik minik bölgeler var. bu bölgelerin virüsün genel başarısına bir etkisi olmadığı için çokça hızlı değişirler ve alt türleri karşılaştırırken, ya da abd’deki covid-19 ile iran’ki covid-19 hatlarını karşılaştırırken işimize yararlar. eski sars virüsünde orfx adını verdikleri yeni bir gen bulmuşlar. bu gen de konak hayvandaki bağışıklık sistemi tepkisini modüle ediyor.
koronavirüslerin evriminde rna virüsleri olmaları sebebiyle yaşadıkları yüksek mutasyon oranı önemli rol oynar. ama rekombinasyon (genetic shift) de sars ailesinde zaman zaman gözlenir. hatta bir koronavirüs türü aniden ortaya çıkıp salgın yapıyorsa büyün ihtimalle rekombinasyon yaşamıştır. yani iki farklı alt tür gen değiş tokuşu yapıp daha güçlü yeni bir tür oluşturmuşlardır. eğer tek hayvan virüsün iki farklı alt türünden birden enfekte olmuşsa bu hiç zor değil.
patır patır koronavirüs makaleleri basılıyor. neyse ki öyle, çünkü çok fazla hurafe var. herkes o kadar emin ki biyolojik silah olduğundan, lab yapımı olduğundan. insanların evrim bilmemesiyle de alakalı tabii buna kanmaları. kristian andersen ıncık cıncık incelemiş genomu, yok herhangi bir mühendislik kalıntısı bulamamış.
koronavirüs enfeksiyonu
koronavirüsler konaklarını ırklarına göre seçmezler. bunun sebebi koronavirüsün seçmeyi becerememesi değil, ırk diye bir şeyin sizin kültürel kodlamanız dışında var olmamasıdır. elbette değişik coğrafyalarda yaşayan insan topluluklarında farklar görülür, finlandiya popülasyonuyla orta afrika’da bir popülasyon arasında tabii ki fark var. ama bu civarlardan birinin genomuna baktığınız zaman türk mü, kürt mü, arap mı, yunan mı, ermeni bilemezsiniz. hangi bayrağın altında yaşayıp hangi dili konuşuyorsa kendini öyle tanımlar; biyolojik, genetik bir temeli yok bu farklılığın. o yüzden türk genine koronavirüs bulaşmaz diye saçmalamayın ortalıklarda, türk geni diye bir şey yok. çok zorlarsanız izole kalmış bir eskimo popülasyonuna özgü bir allel bulabilirsiniz (o da belki, kesin değil); ama göç yollarının kavşağında, kadim uygarlıkların beşiği anadolu’da buraya özgü allel bulunmaz; salak salak konuşmayın. dünyanın en zengin gen havuzlarından birine sahibiz (bu da bence gayet güzel bi şey, genetikte çeşitlilik güç demektir).
griple karşılaştırıldığında sars ve mers’in öldürücülüğü çok fazla olsa da (%10 ve %35) bulaşıcılığı düşük. aksine, covid-19’un öldürücülüğü düşük olsa da (şimdilik hesaplanan %3, ama gerçek sayıyı her şey olup bittikten sonra öğreneceğiz) sars’ın iki katı bulaşıcı. iki kat bulaşıcı demek 1 milyon yerine 2 milyon kişiye bulaşır demek değil, üstel grafiğin iki kat hızlı yükselmesi demek. ülkedeki temel matematik eksikliğini bu salgında baya baya hissettik.
2019 öncesine kadar koronavirüsler üst solunum yollarını enfekte etmeleriyle bilinirlerdi. covid-19 ise alt solunum yollarını da (ses telleri, bronşlar vs.) enfekte ediyor ve zatürreye sebep oluyor.
antiviral ilaçlar
antiviral demek, virüslere karşı kullanılan ilaç demek. sakın virüse antibiyotikler müdahale etmeye kalkmayın, antibiyotik sadece bakteri öldürür. hem virüsü öldürmez, hem de durdur yere güzelim doğal floranızı kaybedersiniz.
koronavirüs ailesinde en iyi korunan protein rna replicase (nsps), en az korunan ise yapısal proteinler. s proteini iyi bir ilaç hedefi gibi görünüyor. tabii bu aşamada dikkatli olmak lazım. eğer bütün ilaç hedefini tek proteine bağlarsak, sadece o protein mutasyonla değiştiğinde tedaviye dirençli yeni bir tür virüs çıkacaktır. o yüzden birkaç yaklaşımı birleştirmekte fayda var.
lopinavir–ritonavir normalde hiv-1’e karşı geliştirilmişti. nsps proteinlerinden 3clpro (3c-like protease) hiv ve sars arasında iyi korunduğu için bu ilaç sars salgınında da kullanılabilir. hatta bu tedaviye bir de ribavirin eklenebilir.
ribavirin bir guanozin analoğu ve pek çok virüse karşı kullanılabilir. gs-5734 de benzer virüs gruplarında kullanılan bir nükleosit analoğu. yani nükleotit gibi ama tam da değil. benzerliğinden ötürü sisteme dahil olup, farklılığından ötürü sistemi tıkıyor ve genomun kopyalanmasını engelliyor.
bu noktada antikor kullanmak güzel bir fikir. antikor normalde hayvan bağışıklık sistemi tarafından, vücuda dışarıdan girmiş tehlikeli şeyler için üretilen küçük bir protein. antikorun olayı, hedefine aşısı derecede spesifik olması. hedefi nerede olursa olsun buluyor, ve hedef şaşırmıyor, yani başka bir moleküllere bağlanmıyor. bizim bağışıklık sistemimizde antikorlar virüse yapışıp, başka hücreler tarafından yensin diye işaretlerler. bu durumda ise, kritik birkaç proteinin (mesela spike protein) yüzeyi antikorlar tarafından kaplanıp kapatılabilir. kapatılırsa ace2 ile etkileşemeyeceği için de dokuyu enfekte edemez.
aşı, viral hastalıklar için vazgeçilmez bir bakış açısı. son sürat gidiyor aşı denemeler (aşı yaptırmaya mecbur değilim hareketi burada mı pardon?).
sars ve mers’e karşı çok etkili bir ilaç bulunamamıştı. umarım covid-19’da daha şanslı oluruz. umut vaat eden birkaç çalışma var bile. hydroxychloroquine ve azithromycin kombinasyonu, bir şekilde, işe yarıyor görünüyor.
yeni virüs wuhan’dan yayılmaya başladığından beri biyoinformatikçiler harıl harıl drug repurposing yapıyorlar. yani daha önce kullanılan antiviral’lerin covid-19’a karşı işe yarayıp yaramayacağını, işe yaraması için nasıl değişikliklerin lazım geldiğini simülasyonda test ediyorlar.
yeni ilaç ihtimalleri doğdukça buraya yazarım.
virüs testleri
bir bireyin bünyesinde virüs olup olmadığını anlamanın iki temel yolu var: şahıstan örnek alıp ya virüsün nükleik asidi var mı diye bakarsınız, ya da proteini var mı diye.
virüs nükleik asidi (rna) için yapılan standart test pcr, tabi önce dna’ya çevirerek. maalesef pcr kan şekeri ölçmek gibi standart bir test değildir. deney koşullarına göre, hatta çalışanın temizlik alışkanlıklarına göre sonuç değişebilir. en azından kullanılan primer çiftinin sekansı, tuz konsantrasyonu, tm sıcaklığı değişik ülkelerde yapılan pcr testlerinde aynı kullanılmalı ki, çıkan sonuçlar karşılaştırılabilir olsun. bildiğim kadarıyla türkiye’de dünya sağlık örgütünün verdiği testler kullanılıyor. gerçi içeriği henüz açıklanmadı. bunun dışında rna çok dayanıklı bir molekül değil. konağın dışındayken rna’nın degrade olma ihtimali var. örneğin alınmasıyla testin yapılması arasında çok uzun bir zaman varsa veya hastadan alınan örnek iyi koşullarda saklanmamışsa rna bozunabilir, pcr sonuç vermez, false negative elde etmiş olursunuz.
örneğin abd’de kullanılan ilk testler hatalı çıktı, ne rezillik ama. pcr tekniğinde deney koşullarına göre false positive (yalan pozitif) ve false negative (yalan negatif) çıkma ihtimali var. false positive hadi neyse; adama sende koronavirüs var dersin, gözlem altına alırsın, iki hafta sonra adamda bir belirti görmeyince, aa sen bizim testin hata payına denk gelmişsin pardon, deyip gönderirsin. bir de false negative olduğunu düşünün. adama bir şeyin yok, turp gibisin diyorsun. adam gidip solunum yollarındaki virüsü ailesine, iş arkadaşlarına, cümle aleme saçıyor, adeta bir ölüm makinesi. abd’de olan tam da buydu, kullandıkları test false negative vermiş bir sürü.
virüs proteinlerini tespit etmek için çoğunluklar antikor tabanlı testler kullanılır. örneğin hiv testi elisa ile yapılır. ya da covid-19’un herhangi bir kısmına tam oturacak spesifik bir antikor bulabilirseniz elisa veya benzeri bir teknikte viral proteinin var olup olmadığını görebilirsiniz.
önceki salgınlar
bu, yaşadığımız insanlık tarihinde görülen ilk koronavirüs salgını değil. aslında koronavirüsler hepimizde zaman zaman çıkarlar. belirtileri gripten daha hafiftir, pek ciddiye alınmazlar (hekim değilim, bu konuda çok yorum yapmayım). ama bu allah’ın cezası sürekli mutasyon geçirdiği için canavarlaşıp canavarlaşıp çıkıyor karşımıza.
2003 yılında sars salgını oldu. o da çin’den çıkmıştı. 26 ülkeye yayıldı, >8bin kişiye bulaştı, 813 kişiyi öldürdü. öldürücülük oranı %10.
2012’de mers salgını yaşandı. bu suudi arabistan’dan çıktı. 27 ülkeye yayıldı. 2.5 bin insana bulaştı, 861 kişiyi öldürdü. öldürücülük oranı %35.
görüldüğü üzere sars ve mers covid-19’a göre çok daha öldürücü. covid-19 o kadar da öldürmüyor. şimdi bu kulağa iyi bi şeymiş gibi geliyor. ama aslında öldürmüyor olması virüsün başarısı. eğer semptomlar çok güçlü olursa, çabucak öldüren bir virüs olursa, yayılmaya fırsat bulamaz. eğer covid-19 gibi bulaştıktan sonra belirti göstermezse, konak hayvan (buradaki hayvanı eşşoğlu eşşek anlamında kullandım) lay lay lom orda burda gezerse, virüs cümle aleme bulaşır. yani daha az semptom göstermesi covid-19’u daha tehlikeli bir virüs yapıyor.
hücre dışında sars virüsü
covid-19, ya da diğer adıyla ncov sars 2 henüz yeni bir virüs olduğu için hakkında çok fazla çalışma yapmaya fırsat bulamadık. ama bir önceki tehlikeli hat olan sars’ın durumuna bi bakabiliriz.
virüsler konak dışındayken zaten canlı gibi davranmadıkları için ölmezler de. ama kimyasal yapıları bozunduğu için bir sonraki konağı enfekte edemeyebilirler. peki virüs parçacıkları konak dışı ortamda ne süre kimyasal yapısını koruyor? bununla ilgili değişik değişik bir sürü veri ve bir sürü fikir var. katı yüzeylerde 3 gün canlı (!) kalabiliyor. yani sadece hasta insanlara yaklaşmamanız yetmez, markette onların öksürdüğü şeyleri de ellememeniz gerek.
diğer ihtimaller
koronavirüsler temel olarak solum yollarını enfekte ederler. sars, mers ve covid-19 dışında aşırı bir zararları görülmemişti. tabii astımı olanların astımı tetikliyor. wuhan’da salgın başlamadan hemen önce yapılan bir çalışma, koronavirüs enfeksiyonun sinir sistemine de zarar verebileceğini göstermiştir. bu aslında virüsün bir özelliğinden ziyade, bağışıklık sisteminin hedef tutturamaması. malum bağışıklık sistemi oldukça karmaşık ve idare etmesi güç bir sistem. bunun dışında koronavirüslerin sindirim sistemi ve karaciğere de zarar verdiği biliniyor. yani, amaan ben gencim bana bir şey olmaz demeyin. hangi enfeksiyonun hangi bünyede iz bırakacağını bilemezsiniz. bir zahmet oturun evinizde.
kediler ve köpekler de memeli hayvan oldukları için koronavirüs işgaline açıktırlar; ama onlar koronavirüsün diğer alt türleri. neyse ki sonra salgındaki virüs türü (covid-19) insana özgü. eğer bulaşsaydı sokaktaki bütün kedi ve köpeklerin katledildiği korkunç bir döneme tanıklık ediyor olacaktık. tabi bu covid-19’un şimdiki hali için geçerli. inşallah mutasyon geçirip de öyle bir özellik kazanmaz.
virüsün rastgele mutasyon geçirmesi, ya da genetic shift ile diğer virüslerin genetik bilgilerini kendine katması ihtimal dahilinde. öyle bi durumda hepimiz topluca ayvayı yeriz. bunlar rastgele olaylar olduğu için bu ihtimali düşürmenin en iyi olur virüsün girdiği konak sayısını düşürmek. yani virüsün evrim geçirmesini engellemek için de hastalanmamaya mecbursunuz. yine, ben gencim bana bir şey olmaz demeyin, her şey ihtimal dahilince, her şey olur.